INDICE

Anno Accademico 2016-2017

Vol. 61, n° 2, Aprile - Giugno 2017

Simposio: Tumori neuroendocrini dell'apparato digerente

31 gennaio 2017

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Il trattamento dei Tumori NeuroEndocrini GastroEnteroPancreatici

M. Carlini, D. Apa, M. Grieco, D. Spoletini

I Tumori Neuroendocrini (NET) hanno una origine comune dal sistema neuroendocrino diffuso e pertanto possono insorgere in qualsiasi organo. I più frequenti sono quelli del tratto gastroenteropancreatico (GEP) e polmonari. I NET sono considerati rari se confrontati con i corrispettivi tumori non-neuroendocrini, ma la loro frequenza è molto aumentata negli ultimi decenni. I registri SEER (Programma “Surveillance, Epidemiology and End Results” del National Cancer Institute degli USA) riportano un aumento di cinque volte dei nuovi casi/100.000 abitanti/anno. La prevalenza dei GEP NET è di 35 casi/100.000 abitanti, cioè subito dopo quella del cancro colorettale e prima di tutti gli altri adenocarcinomi del tratto gastroenterico.

In Italia non ci sono registri tumori sui NET e pertanto non sono disponibili dati epidemiologici certi, tuttavia esiste il database AIRTUM (Gennaio 2015), che raccoglie tutti i casi di cancro dal 1976 al 2010. In questo database i GEP NET sono circa il 46% di tutti i NET. I siti GEP più frequenti sono il piccolo intestino (25%), il pancreas (22%), il colon (19%), lo stomaco (17%) e il retto (10%). L’appendice è sede di NET solo nel 5% di tutte le localizzazioni. Tra il 2000 e il 2010 nel database AIRTUM sono stati registrati 9.197 casi di NET e nel 2015 in Italia sono stati stimati 2.697 nuovi casi di NET. In Tab.1 sono riassunti i GEP NET e la frequenza dei sottotipi.

NET DELLO STOMACO

I NET gastrici originano dalle cellule enterocromaffini-like dello stomaco e si dividono in Tipo I, II e III. In Tab. 2 sono indicate le principali caratteristiche.

I NET gastrici di tipo I e II, di diametro inferiore a 2 cm, possono essere trattati in endoscopia mediante polipectomia e se di diametro superiore a 2 cm con mucosectomia. Nel primo caso però l’incidenza di recidive locali può superare il 25%. In ambedue i casi il follow-up endoscopico va eseguito ogni sei-dodici mesi. Il trattamento chirurgico resettivo va eseguito in caso di invasione locoregionale, in presenza di margini di sezione positivi dopo resezione endoscopica, nei casi N+ e/o G2-3 e nelle recidive dopo resezione endoscopica. La resezione va dalla semplice wedge resection laparoscopica, alla antrectomia o resezione del corpo fondo, fino alla gastrectomia radicale.

Per quanto riguarda i NET gastrici di tipo III e nei rari G1 di diametro inferiore a 2 cm, la resezione endocopica o la wedge resection consentono ancora una buona radicalità, ma in tutte le altre forme è necessaria la gastrectomia parziale o totale con linfoadenectomia R0 e se questa non è perseguibile è indicata chemioterapia adiuvante.

Il trattamento medico dei NET gastrici è limitato alle forme recidivanti non resecabili, avanzate, metastatiche. Il tipo I è suscettibile di trattamento con analoghi della somatostatina che consente di ottenere risposte complete nel 76% dei casi. Il tipo II (associato a sindrome di Zollinger-Ellison o a MEN II) richiede alte dosi di PPI per il controllo dei sintomi e a scopo antiproliferativo possono essere impiegati gli analoghi della somatostatina. Il tipo III può essere trattato con Pentreotide, o meglio con Lanreotide, se il Ki-67 è espresso da meno del 20% delle cellule neoplastiche e se queste esprimono i recettori per la somatostatina. Se il Ki67 è espresso da più del 20% delle cellule neoplastiche e/o nelle forme G2-3 è necessario ricorrere a chemioterapia.

Sede	Sottotipo	Sottotipo %
Stomaco	Tipo 1 - Associato a gastrite atrofica Tipo 2 – Associato a Zollinger Ellison Tipo 3 – Tumori Sporadici Tipo 4 – Carcinomi scarsamente differenziati	70-80% 5 % 15-20% Rari
Pancreas	Tumori non Funzionanti Gastrinoma Insulinoma Glucagonoma, Somatostatinoma, VIPoma	70-80% 5-10% 5-10% Rari Estremamente Rari
Duodeno	Gastrinoma Somatostatinoma Non Funzionanti Paragangliomi gangliocitici	90% 5% 5% Estremamente Rari
Ileo
Appendice	NET Classico Carcinoidi "goblet cells"	>95% Rari
Colon
Retto	NET Classico Carcinomi Adenoneuroendocrini	>95% Rari

Tab. 1

Tab. 2

NET DEL DUODENO

Costituiscono solo l’1-3% dei tumori primitivi del duodeno e rappresentano il 5-8% dei NET. Sono prevalenti nel sesso femminile e nell’80% dei casi sono localizzati nella I-II porzione duodenale. Istologicamente sono prevalentemente forme G1 (50-75%) e G2 (25-50%). Nel 50-60% dei casi si tratta di gastrinomi. Le forme serotonino-secernenti costituiscono il 20-30% del totale e i somatostatinomi sono solo il 15%.

Nel 90% dei casi si tratta di forme non funzionanti e solo nel 10% è presente la S. di Zollinger-Ellison. Le lesioni singole di diametro inferiore a 2 cm sono le più frequenti (75% dei casi) e le lesioni multiple, associate a MEN I o a S. di Zollinger Ellison sono solo il 10-15%. Non di rado la malattia è già metastatica all’esordio, con metastasi linfonodali nel 40-60% dei casi, ma le metastasi epatiche sono osservabili solo nel 10% di queste forme.

Il trattamento delle lesioni di Ø < 1 cm è endoscopico se la lesione è localizzata lontano dall’ampolla, ma consiste nella escissione chirurgica locale con linfoadenectomia nelle forme periampollari. Le lesioni tra 1 e 2 cm di Ø possono essere trattate, a seconda dei casi, per via endoscopica o chirurgica.

I NET duodenali di Ø > di 2 cm, N+, richiedono la duodenectomia (se possibile pancreas preserving), ma nei casi metastatici la terapia è medica, con analoghi della Somatostatina o con la terapia peptidica radiorecettoriale. La chemioterapia è riservata alle forme che sovraesprimono il Ki67.

La sopravvivenza globale a 5 anni è buona nelle forme G1 trattate, con percentuali prossime all’85%.

NET DEL PANCREAS

I NET del pancreas sono solo il 10% circa di tutti gli istotipi maligni che colpiscono questo organo, ma sono più frequenti dei ben noti tumori cistici e si dividono in forme funzionanti, non funzionanti e in MEN. Colpiscono prevalentemente soggetti giovani e una sindrome endocrina è presente nel 40-60% dei casi. Sono tumori prevalentemente a cellule beta producenti insulina, di dimensioni variabili e spesso la lesione è unica e a lenta crescita. Le metastasi linfonodali sono presenti nel 30% dei casi e complessivamente sono più maligni dei NET delle altre localizzazioni gastroenteriche.

I NET pancreatici si distinguono in non funzionanti (70-80%) e funzionanti (20-30%). Dal punto di vista clinico i primi possono provocare dolore, calo ponderale, anoressia, nausea, emorragia e ittero a seconda dell’istotipo, della sede e delle dimensioni. Nel 50-70% dei casi la diagnosi è tardiva per la presenza di metastasi a distanza. Le forme funzionanti sono caratterizzate da: crisi glicemiche e obesità (insulinomi), S. di Zollinger-Ellison, ipergastrinemia e diarrea (gastrinomi), diarrea acquosa e ipokaliemia (VIPomi), eritema necrolitico migrante (glucagonomi), diabete, colestasi diarrea/stetatorrea (somatostatinomi). La percentuale di forme maligne e benigne è riassunta nella Fig. 1.

Fig. 1

Il trattamento dei NET pancreatici dipende dalle dimensioni, dalle caratteristiche biologiche di secrezione ormonale, dalla malignità e dalla sede. Nelle forme di dimensioni molto contenute può essere indicata la semplice attesa. Le lesioni di Ø < 2 cm, non funzionanti e non metastatiche possono essere trattate mediante la semplice enucleazione laparoscopica con sampling linfonodale.

Fig. 2 Fig. 3

I casi di lesioni > 2 cm di Ø, o funzionanti di qualsiasi dimensione, richiedono la DCP (testa), la pancreasectomia centrale (corpo), o la pancreasectomia caudale laparoscopica senza o con splenectomia (coda). Analogo comportamento va adottato nelle forme associate a MEN I. In Fig. 2 e 3 sono visibili il campo operatorio di una pancreasectomia centrale per insulinoma e il pezzo asportato.

I pazienti affetti da NET pancreatici sia funzionanti che non funzionanti devono essere trattati con Lanreotide, mentre quelli radicalmente operati non devono essere trattati con analoghi della somatostatina a scopo neoadiuvante.

I soggetti con forme non resecabili radicalmente o metastatiche, possono essere sottoposti a Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). Questa si basa sul targeting specifico delle cellule tumorali mediante peptidi SSA radiomarcati con isotopi emettitori di particelle beta (⁹⁰Y-octreotide, ¹⁷⁷Lu-octreotate). Il composto è in grado di irradiare i tumori e le loro metastasi. Il radiofarmaco viene concentrato nelle cellule tumorali, in cui le molecole sensibili, quali il DNA, possono essere colpite. A oggi in Europa sono stati trattati più di 3000 pazienti, con percentuali di risposte variabili tra il 20% e il 40%.

La chemioterapia non offre importanti risultati terapeutici e il livello delle raccomandazioni AIOM 2016 è positivo debole.

Diverso è l’effetto dei farmaci a bersaglio molecolare come Everolimus e Sunitinib che sono raccomandati e efficaci nelle forme avanzate o in progressione.

NET DEL TENUE

I Tumori Neuroendocrini del sono i tumori più frequenti del piccolo intestino, rappresentano il 16% di tutti i NET, originano dalle Cellule Enterocromaffini serotonino-secernenti e sono quelli maggiormente associati alla Sindrome da Carcinoide, (riassunta nella figura seguente - Fig. 4).

Fig. 4

I NET del tenue, quando non associati alla sindrome da carcinoide, solitamente sono indolenti e diagnosticati per caso nel corso di indagini endoscopiche. Si tratta in genere di lesioni tondeggianti di piccole dimensioni e non sono rare le lesioni multiple. Istologicamente presentano una intensa fibrosi linfovascolare e danno una metastatizzazione linfonodale precoce. Hanno una buona risposta alla chirurgia e scarsa risposta alla chemioterapia.

Negli stadi I-II-III la terapia è sempre chirurgica e consiste nella resezione intestinale laparoscopica con ampia linfoadenectomia. In Fig. 5 è visibile un pezzo anatomico di NET maligno dell’ileo terminale con voluminose metastasi lungo i vasi ileocolici, radicalmente resecato mediante emicolectomia destra laparoscopica e linfectomia dei vasi mesenterici superiori.

Il trattamento chirurgico consente ai pazienti in stadio I e II una sopravvivenza a 5 e 10 anni del 100% e di più del 95% e dell’80% ai pazienti in stadio III. In con comitanza con la resezione intestinale è indicata la colecistectomia, dal momento che gli analoghi della somatostatina possono causare col tempo una calcolosi della colecisti.

In presenza di metastasi epatiche sincrone il trattamento chirurgico è fortemente dibattuto. La resezione del tumore primitivo, seppure in presenza di metastasi epatiche diffuse, può comunque prevenire o curare le complicanze della malnutrizione e l’occlusione intestinale.

Fig. 5

Sempre in adiuvante, o come trattamento delle forme avanzate, in tutti i pazienti con espressione dei recettori per la somatostatina (quasi totalità dei NET che producono sindrome da carcinoide), è indicato l’uso degli analoghi della Somatostatina (Octreotide e Pentreotide nel passato, Lanreotide ora).

Per quanto riguarda la chemioterapia, i farmaci che più attivi appartengono alla classe degli alchilanti (streptozotocina, dacarbazina, temozolomide), degli antimetaboliti (5-fluorouracile e capecitabina), e più recentemente anche l’oxaliplatino. Nei NET del tenue i regimi di poli-chemioterapia hanno maggiore efficacia, ma i risultati non sono univoci.

Infine diversi agenti a bersaglio molecolare sono stati sperimentati in studi di fase II in pazienti con NET e due di essi, everolimus (EVE) e bevacizumab (BEV), hanno raggiunto la fase III, ma la maggior parte di questi studi includeva popolazioni miste di NET a basso grado di malignità tra cui NET del tenue. Va ricordato che attualmente in Italia nessun agente a bersaglio molecolare è registrato per la terapia dei NET del tenue.

NET DELL’APPENDICE

I NET dell’appendice originano dalle stesse cellule da cui originano i NET del piccolo intestino, si ritrovano incidentalmente in ogni 200-300 appendicectomie, sono tra i NET intestinali a migliore prognosi e raramente danno metastasi o sindrome da carcinoide.

Il trattamento in genere è solo chirurgico e i NET dell’appendice di dimensioni < 2 cm non necessitano di ulteriori trattamenti dopo l’appendicectomia perché il tasso di metastatizzazione è < 1%. Solo in caso di invasione della parete a tutto spessore, Ø > 2 cm e evidenza di linfadenopatia, può essere necessario il ricorso a una emicolectomia destra.

NET DEL COLON- RETTO

I NET del grosso intestino complessivamente rappresentano l’1% delle neoplasie colorettali e nel 70% dei casi sono localizzati nel retto. Di solito vengono diagnosticati durante colonscopie di screening (1/2500 procedure) e spesso sono lesioni piccole e lontane dallo sfintere. Queste hanno una bassa tendenza alla metastatizzazione e in genere presentano una ottima prognosi.

Gli indici prognostici di maggiore rilevanza sono dimensione e grading. Costituiscono fattori prognostici negativi anche il Ø > 2 cm, la presenza di angioinvasione, il Ki67 > 20%, più di 20 mitosi/10 HPF e l’aneuploidia.

I NET del colon sono suscettibili sia di trattamento endoscopico che chirurgico, ma la resezione endoscopica è indicata per le lesioni Ø < 2 cm. In caso di resezione incompleta, di grading istologico G3, Ø > 2 cm (rischio di metastasi del 60-80%), o di invasione oltre la muscolaris propria, è indicata la resezione chirurgica (laparoscopica).

I NET del retto di Ø < 1 cm sono a basso rischio di malattia metastatica (<3%) e pertanto possono essere asportati completamente per via endoscopica o per via transanale. Come per il colon, anche per le localizzazioni rettali, in ogni caso di resezione incompleta o per lesioni di Ø > 1 cm, c’è indicazione all’intervento di resezione (laparoscopica) del retto.

Queste indicazioni costituiscono raccomandazioni forti nelle linee guida AIOM 2016.

Per quanto riguarda la terapia medica, i dati sulla chemioterapia nei NET colo-rettali sono scarsi e basati su studi eterogenei. Nelle forme in progressione, la streptozotocina è uno dei farmaci più usati in associazione al 5-fluorouracile e alla doxorubicina con tassi di risposta < 25%.

Come per le neoplasie del piccolo intestino, i farmaci a bersaglio molecolare sono Everolimus e Bevacizumab, ma anche per il colon-retto in Italia nessun agente a bersaglio molecolare è attualmente registrato.

NET METASTATICI

I pazienti con malattia metastatica resecabile possono essere candidati a resezioni chirurgiche radicali, estese a tutte le strutture coinvolte, per cercare di ottenere una resezione R0 o anche R1. Le resezioni con residuo neoplastico macroscopico (R2) possono essere accettate per palliazione dei sintomi ma non migliorano la sopravvivenza.

Le metastasi epatiche trovano indicazione alla resezione con intento curativo se vi è assenza di malattia extraddominale, se il Ki67 < 20% e se le cellule neoplastiche esprimono i recettori per la somatostatina (SSTR), ai fini della terapia radiorecettoriale.

Il trattamento non chirurgico delle metastasi epatiche consiste essenzialmente nella termoablazione con radiofrequenza (di scelta) o con microonde e trova indicazione nei casi con meno di 8 lesioni metastatiche e ognuna con Ø < a 5 cm.

Vi è inoltre la possibilità di un trattamento endovascolare Trans Arterial Embolization (TAE) o Trans Arterial Chemo Embolization (TACE), ma le metodiche sono gravate da un alto rischio di “sindrome post embolizzazione”, con insufficienza epatica in 24/48 ore. Comunque queste procedure sono controindicate in pazienti con trombosi portale o insufficienza epatica preesistente. Recenti trials di radioembolizzazione con microsfere di ⁹⁰Y (Ittrio90), hanno portato a risposta completa nel 63% dei casi e sopravvivenza mediana di 36 mesi.

Vi è infine la possibilità di un trapianto di fegato. Questo può essere preso in considerazione in pazienti: ben selezionati, in età inferiore a 60 anni, con metastasi a basso grado di malignità, con coinvolgimento di meno del 50% del parenchima epatico, malattia radiologicamente stabile per almeno sei mesi, tumore primitivo radicalmente asportato e assenza assoluta di malattia extraepatica.

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