Anno Accademico 2017-2018
Vol. 62, n° 4, Ottobre - Dicembre 2018
Simposio: Osteomielite ematogena in Africa
19 giugno 2018
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Istituto di Ematologia, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore
Simposio: Osteomielite ematogena in Africa
19 giugno 2018
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Note sulla fisiopatologia della malattia
L’Anemia Drepanocitica (AD) è il complesso quadro clinico che deriva dalla presenza della Variante S della β-globina, trasmessa con modalità autosomica recessiva. La malattia è presente nella sua piena espressione quando l’HbS è in omozigosi o in eterozigosi composta con mutazioni talassemiche (β0 o β+) o con altre emoglobinopatie (esempio C, D). La distribuzione dei casi segue la localizzazione nel mondo delle aree endemiche per la malaria.
Nonostante i progressi fatti per prevenire le emoglobinopatie, individuando i portatori (eterozigoti S), in Africa ed in Asia, in contesti socio-economici precari, l’AD rappresenta tuttora un importante problema della Sanità. Anche negli Stati Uniti è molto frequente negli Afro-americani. L’Europa, oltre a possedere delle zone ad elevata prevalenza (Cipro, Sicilia, Calabria, Sardegna, Grecia), si trova, in questo momento storico, a fronteggiare i flussi migratori dai paesi maggiormente colpiti. Un’indagine epidemiologica ormai datata1 già metteva in evidenza un’incidenza di nuovi casi di emoglobinopatie di circa 330.000 soggetti all’anno, di cui circa l’83% rappresentati da Anemie drepanocitiche.
Dal punto di vista clinico, la complessa patogenesi della malattia riconosce alcuni momenti fondamentali che riassumiamo in maniera altamente sintetica.
A questa profonda alterazione del microcircolo che caratterizza le crisi vaso-occlusive possono conseguire danni d’organo in qualsiasi distretto (Sistema nervoso centrale, retina, cuore, rene, fegato, milza, intestino). Il tessuto osseo non è una sede infrequente di crisi vaso-occlusive ma il suo coinvolgimento non è solo limitato ai danni da esse provocati, ma riconosce una patogenesi molto più complessa ed articolata.
Patogenesi dei danni del tessuto osseo nell’anemia drepanocitica4, 5
Può essere riassunta come effetti delle condizioni seguenti:
1-Crisi vaso-occlusive
L’osso è una sede frequentissima di crisi vaso-occlusive a tutte le età, ed in qualsiasi sede. Sono prevalentemente coinvolti i piccoli vasi che penetrano nella midollare ossea e presenti nelle epifisi. Non si conosce bene il perché di questo particolare coinvolgimento ma si presume che esso derivi dal rallentato flusso sanguigno causato dall’iperplasia eritroblastica del midollo di questi pazienti con relativa ipossia. La sintomatologia dolorosa si accompagna ad arrossamento e gonfiore e, pertanto, se la crisi vaso-occlusiva è localizzata a livello delle epifisi, il quadro può mimare un’artrite settica anche perché spesso durante la crisi vaso-occlusiva è presente febbricola ed alterazione dei parametri infiammatori.
Le sedi più frequenti sono la tibia (30%), il femore (25%), il radio, l’ulna e l’omero (21%)6.
Nei bambini di età inferiore a 7 anni è tipica la localizzazione a livello delle dita delle mani e dei piedi che a quell’età contiene ancora midollo eritropoietico (hand-foot syndrome). Le dita interessate, vivamente dolenti sono gonfie ed arrossate. L’aspetto radiologico documenta spesso assottigliamento e discontinuità della corticale e può mettere in evidenza versamento intorno all’osso. Se interessate le epifisi delle falangi i danni possono risultare nella loro fusione delle falangi con accorciamento delle dita.
Crisi vaso-occlusive a livello vertebrale possono scaturire in crolli vertebrali, causando bassa statura dei pazienti con anemia drepanocitica.
In corso di Acute Chest Syndrome, infarti ossei possono interessare le coste.
2-Iperplasia eritroblastica.
Essa è una naturale risposta all’anemizzazione periferica conseguente all’emolisi. L’argomento è stato ampiamente studiato nelle sindromi talassemiche. Infatti, lo scopo delle trasfusioni nella Talassemia Major (TM) è anche quello di contrastare adeguatamente la iperplasia eritroblastica fonte di osteopenia, osteoporosi e nei casi poco trasfusi o non trasfusi delle caratteristiche e drammatiche deformità ossee. Un ottimo modello è rappresentato dallo studio delle Talassemie Non Trasfusione Dipendenti (TNTD)7.
La fonte della riduzione della densità ossea viene attribuita ad innumerevoli fattori; primo fra tutti lo squilibrio tra il complesso RANK/RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor K e RANK Ligando) e l’osteoprotegerina (OPG). Il complesso RANK/RANKL attiva l’assorbimento osseo innescando l’attività osteoclastica e la OPG, prodotta dalle cellule stromali del midollo, rappresenta un’esca per RANK/RANKL che lo blocca dando spazio alla attività osteoblastica. Nell’iperplasia midollare RANK/RANKL prevale sulla OPG favorendo il riassorbimento osseo. A ciò contribuiscono numerose altre condizioni umorali ed ormonali di frequente riscontro nell’Anemia Drepanocitica quali l’ipotiroidismo, l’ipoparatiroidismo, l’ipogonadismo primitivo o ipogonadotropo, il deficit di Vitamina D, il diabete mellito8.
In contesti socio-economici adeguati, i pazienti con Anemia Drepanocitica devono essere sottoposti annualmente a valutazione strumentale della densità ossea e del bilancio calcico (calcemia, fosfatemia, calciuria e fosfaturia nelle urine delle 24 ore dosaggio del Paratormone e della Vitamina D). Osteoporosi ed osteopenia sono state riscontrate nel 42% di 78 soggetti adulti maschi Afro-Americani (nello studio sono state escluse le donne per evitare interferenze ormonali) e osteoporosi nell’11% di essi9. In 55 pazienti del Barhain, di età superiore a 18 anni (età media 28±8.64), 34 femmine e 21 maschi sono risultati fattori predittivi della riduzione della densità ossea la riduzione della vitamina D e il basso testosterone. Le sedi più interessate oltre che il rachide, il radio ed il collo del femore. Differenti, in maniera statisticamente significativa, nel gruppo dei pazienti rispetto alla popolazione generale, erano la superficie corporea, il Body Mass Index ed il testosterone (più bassi), la conta reticolocitaria e l’LDH (più elevati)10.
La perdita di densità ossea è frequentissima nelle vertebre; è, comunque causa di dolori ossei oltre che nel rachide anche diffusamente.
Molto più raramente sono presenti lesioni ossee di tipo osteosclerotico. Su 135 pazienti affetti da AD (86 maschi, 49 femmine; età media 27 anni) erano presenti nel 15 dei casi11.
3-Osteomieliti ed artriti settiche
I pazienti con Anemia Drepanocitica sono gravati da deficit immunitario.
La raccolta di una estesa letteratura a riguardo, prevalentemente in una patologia affine quale la talassemia ma anche nella AD, fa riflettere sul fatto che esistono le prove di una attivazione immunitaria in queste patologie (es ipergammaglobulinemia, aumento dell’attività macrofagica) ma prevalentemente diretta verso l’attacco a una serie eritroide profondamente alterata e allo smaltimento dell’eccesso di ferro e, quindi “distratta” dalla normale difesa dell’organismo contro i patogeni12.
La seconda ragione dell’immunodeficit è rappresentata dall’asplenia funzionale dovuta alla sclerosi dell’organo, sede di episodi infartuali insorgenti soprattutto durante l’infanzia, oltre alla sua assenza nei pazienti splenectomizzati.
Le osteomieliti riconoscono come agenti patogeni, in ordine decrescente di frequenza, la Salmonella, lo Stafilococco Aureo, l’Escherichia Coli, bacilli Gram negativi ed il Mycobacterium tubercolosis. Le sedi più coinvolte sono il femore, la tibia e l’omero.
Cruciale è la differenziazione tra le osteomieliti e le crisi vaso-occlusive a localizzazione ossea. Il quadro clinico non aiuta in quanto entrambe le condizioni si accompagnano dal punto di vista sintomatologico e clinico a segni analoghi (febbre o febbricola, dolore, arrossamento della cute sovrastante). Fondamentali sono le tecniche di imaging: più che l’RX standard, che allo scopo della differenziazione tra i due eventi è scarsamente diagnostico, la TAC dell’osso con mdc e la RMN con e senza gadolinio sono assai più utili. Può rappresentare una possibilità diagnostica la scintigrafia con globuli bianchi marcati. Tutte queste tecniche sono disponibili nei Paesi a tenore socio-economico più elevato.
4- Necrosi asettiche
Le necrosi asettiche si localizzano a livello delle facce articolari delle ossa lunghe come esiti di infarti. La loro prevalenza è facile che sia sottostimata in quanto talvolta la loro insorgenza può essere asintomatica. Le varie casistiche di soggetti adulti affetti da AD danno percentuali abbastanza differenti: 41%, 27%, 15%13-15. Le sedi più frequenti sono la testa del femore, l’omero, il ginocchio e le piccole articolazioni delle mani e dei piedi.
La sintomatologia è caratterizzata da dolore e riduzione della funzionalità dell’articolazione interessata.
5-Accrescimento
L’accorciamento delle ossa lunghe può conseguire ai danni epifisari o a interessamento diretto dei nuclei di accrescimento delle ossa da parte di fenomeni infartuali. Similmente i danni a carico delle vertebre sono anch’essi causa di accorciamento della statura. Concause possono essere l’iperplasia eritroblastica, che contribuisce alla precoce scomparsa dei nuclei di ossificazione, e alterazione umorali quali la carenza di vitamina A, di vitamina D, più raramente di ormone somatotropo4.
BIBLIOGRAFIA