Anno Accademico 2019-2020

Vol. 64, n° 2, Aprile - Giugno 2020

Conferenza: L'ictus cerebrale di origine ignota: il ruolo dell'atrio sinistro

17 dicembre 2019

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L'ictus cerebrale di origine ignota: il ruolo dell'atrio sinistro

A. Boccanelli

Riassunto

Le patologie atriali hanno un impatto sostanziale sull'insorgenza di aritmie e sul rischio di ictus.

La causalità dell'associazione FA-ictus ischemico è messa in dubbio dalla segnalata mancanza di relazione temporale tra eventi tromboembolici cerebrali e parossismi di FA o tachicardie atriali. Condizioni generali, come quelle rappresentate all’interno del punteggio CHA2DS2-VASc, o condizioni di patologia specifica dell’atrio, anche indipendente da queste condizioni, possono predisporre a embolismo cerebrale. Per “cardiomiopatia atriale” si intende ogni complesso di alterazioni della struttura, dell’architettura, della contrattilità e della elettrofisiologia dell’atrio che possa produrre manifestazioni cliniche rilevanti. I fattori protrombotici che vengono espressi alla superficie delle cellule endoteliali dell’atrio favoriscono un aumento della adesività delle piastrine e dei leucociti all’endocardio atriale, favorendo la trombogenesi. Una condizione particolare favorente sia lo stato protrombotico che la FA è il blocco interatriale (IAB), definito come un ritardo di conduzione tra gli atri, con durata dell’onda P ≥ 120 ms. nelle derivazioni II, III e aVF. L'IAB aumenta il rischio di ictus e di demenza. Viene riportata l’esperienza personale dell’Autore, che conferma l’associazione tra IAB e incidenza di FA.

 

Introduzione

Gli atri forniscono un importante contributo alla funzione cardiaca. Oltre al loro ruolo nel riempimento ventricolare, fungono da serbatoio di volume, ospitano le cellule pacemaker e parti importanti del sistema di conduzione cardiaca (ad es. nodo del seno, nodo AV) e secernono i peptidi natriuretici, come il peptide natriuretico atriale (ANP) e il peptide natriuretico cerebrale (BNP) che regolano l'omeostasi dei fluidi. Il miocardio atriale è interessato in molte condizioni patologiche, cardiache e non cardiache ed è, per molti aspetti, più sensibile del miocardio ventricolare.

Gli atri vengono attivati, oltre che attraverso il tessuto specializzato, attraverso i cardiomiociti di lavoro, così che qualsiasi alterazione dell’architettura o della struttura del miocardio atriale può comportare significativi disturbi elettrofisiologici. Inoltre, le cellule atriali (sia i cardiomiociti che i non cardiomiociti come fibroblasti, cellule endoteliali e neuroni) reagiscono vivacemente ed estensivamente a stimoli patologici e sono suscettibili a una serie di influenze genetiche. Le risposte includono ipertrofia dei cardiomiociti atriali e disfunzione contrattile, alterazioni aritmogeniche, proliferazione dei fibroblasti, iperinnervazione e cambiamenti trombogenici. Quindi, le patologie atriali hanno un impatto sostanziale sulla funzione cardiaca, l'insorgenza di aritmie e il rischio di ictus.

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2016 raccomandano l’uso del punteggio CHA2DS2-VASc per valutare il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e per iniziare trattamento anticoagulante orale nei maschi con punteggio superiore a 1 e nelle femmine con punteggio superiore a 21. 

Il punteggio CHA2DS2-VASc (Insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni (2 punti), diabete, ictus (2 punti), malattia vascolare, età 65-74 anni, sesso femminile) si sta dimostrando un importante predittore di rischio di complicazioni tromboemboliche indipendentemente dalla presenza di fibrillazione atriale (FA)2-5.

Questi dati inducono a sostenere che la FA sia un fattore di rischio per l'ictus ischemico, ma non necessariamente la sua causa diretta. La causalità dell'associazione FA-ictus ischemico è messa in dubbio dalla segnalata mancanza di relazione temporale tra eventi tromboembolici cerebrali e parossismi di FA o tachicardie atriali ad alta frequenza rilevati da dispositivi impiantabili (loop recorder o pacemaker)6.

Secondo alcuni Autori la terapia può essere iniziata indipendentemente dalla documentazione di FA in presenza di un elevato punteggio CHA2DS2-VASc7, 8.           

Questi Autori trovarono che oltre un punteggio di 6 la prevalenza di ictus era alta indipendentemente dalla documentazione di FA.

Questo sta a significare che condizioni generali, come quelle rappresentate all’interno del punteggio CHA2DS2-VASc, o condizioni di patologia specifica dell’atrio, anche indipendente da queste condizioni, possono predisporre a embolismo cerebrale. Descriveremo pertanto le situazioni di patologia atriale che possono comportare un rischio embolico, favorito, ma non necessariamente, dalla intermediazione della FA. Queste stesse condizioni favoriscono sia la comparsa di FA che l’ictus tromboembolico e sono la Cardiomiopatia atriale e il blocco interatriale (IAB).

 

La cardiomiopatia atriale

Il documento di consenso sulla cardiomiopatia atriale9 propone la seguente definizione: “Ogni complesso di alterazioni della struttura, dell’architettura, della contrattilità e della elettrofisiologia dell’atrio che possa produrre manifestazioni cliniche rilevanti”.

Molte patologie (come ipertensione, scompenso cardiaco, diabete, miocardite) o condizioni come l’invecchiamento e anomalie endocrine possono indurre o contribuire alla cardiomiopatia atriale, anche se le alterazioni a livello dell’atrio che si producono non sono specifiche per malattia, per cui le alterazioni fisiopatologiche possono essere comuni a condizioni diverse. L’estensione delle alterazioni può variare nel tempo e nella localizzazione all’interno dell’atrio con conseguenti differenze fenotipiche intra e interindividuali. Inoltre, mentre alcune condizioni colpiscono selettivamente l’atrio (come il rimodellamento atriale), la maggior parte dei processi patologici coinvolgono anche i ventricoli in diversa misura. In assenza di una classificazione istopatologica delle patologie atriali, è stata proposta una classificazione istologico/fisiopatologica (Tab. 1).

 

 I  Alterazioni principali a carico dei cardiomiociti
 II  Alterazioni principalmente fibrotiche
III Alterazioni combinate cardiomiociti-fibroblasti
IV Infiltrazione non collagene (con o senza alterazione dei cardiomiociti)

Tab. 1: Classificazione isto-patologica delle cardiomiopatie atriali

 

Questa classificazione può essere utile per descrivere le alterazioni istologiche delle biopsie e per correlare le patologie con le alterazioni rilevate con le tecniche di imaging e potrebbe aiutare in futuro per personalizzare il trattamento della FA.

Sono molte le condizioni che determinano alterazioni istopatologiche delle pareti atriali e predispongono alla FA e quindi all’ictus cardioembolico (Tab. 2).

 

FA isolata (”lone”): quando non sono riconoscibili patologie predisponenti. In questa condizione ci può essere una predisposizione genetica10, con alterazioni isto-patologiche riconoscibili di classe II e III.
Amiloidosi atriale isolata
Produzione di ANP anomalo: presente in alcune forme di tachiaritmie atriali e cardiomiopatie atriali
Distrofie muscolari ereditarie
Cardiomiopatia atriale da scompenso cardiaco
Sindrome delle apnee ostruttive
Rimodellamento indotto da FA
FA indotta da farmaci
Miocardite
Cardiomiopatie atriali da alterazioni genetiche della ripolarizzazione
Invecchiamento
Ipertensione
Obesità
Diabete
Valvulopatie

 Tab. 2: Condizioni determinanti alterazioni istopatologiche delle pareti atriali

 

Indici protrombotici: coagulazione, piastrine

Oltre 150 anni fa Wirchow propose una triade di anomalie predisponenti alla formazione del trombo, ovvero patologia della parete vascolare, rallentamento del flusso e iperviscosità ematica. Nel contesto della FA il tromboembolismo coesiste con cardiopatie strutturali (p. es. stenosi mitralica) e danno/disfunzione endoteliale, rilevabile da biomarcatori (fattore di Von Willebrand), dall’attivatore tissutale del plasminogeno, da studi di immunoistochimica della parete atriale, microscopia elettronica o studi funzionali (p.es dilatazione flusso-mediata). Le anomalie di flusso in atrio come in auricola si possono evidenziare con ecocontrasto spontaneo in cavità e con flussimetria Doppler. Nella FA sono evidenti le anomalie dei costituenti ematici, con alterazioni della coagulazione, delle piastrine, della fibrinolisi, presenza di marcatori di infiammazione e altri segni direttamente o indirettamente associati con trombogenesi o con predisposizione a questa. Le anomalie delle piastrine, spesso evidenti in corso di FA, possono essere più il riflesso di patologie vascolari associate che della FA di per sé. Il trombo che si sviluppa nella FA è tipicamente ricco di fibrina (“trombo rosso”), mentre il trombo arterioso è particolarmente ricco di piastrine (“trombo bianco”), per cui si spiega il ruolo della terapia anticoagulante piuttosto che antiaggregante nella prevenzione del tromboembolismo nella FA.

I fattori protrombotici che vengono espressi alla superficie delle cellule endoteliali dell’atrio favoriscono un aumento della adesività delle piastrine e dei leucociti all’endocardio atriale. Questo fenomeno dà inizio alla trombogenesi a livello dell’endocardio atriale. Diversi fattori clinici, come quelli presenti nel punteggio CHA2DS2-VASc, ma non solo quelli, favoriscono le alterazioni molecolari (stress ossidativo) a livello dei miociti e delle cellule endoteliali, aumentando l’espressione dei fattori protrombotici. Queste alterazioni non sono direttamente correlate con la presenza o assenza di FA all’ECG di superficie e aiutano a comprendere perché la trombogenesi sia esaltata anche in presenza di ritmo sinusale. Una condizione particolare favorente sia lo stato protrombotico che la FA che si è andata ben delineando nel corso degli ultimi anni è il blocco interatriale.

Il blocco interatriale

Nel 1979 Bayés de Luna descrisse I blocchi di conduzione atriali classificandoli come atriali o interatriali11. Il blocco interatriale (IAB) è stato definito come un ritardo di conduzione tra gli atri nell’area del fascio di Bachmann, con durata dell’onda P ≥ 120 ms. nelle derivazioni II, III e aVF.  IAB è stato definito come avanzato in presenza di una componente finale negativa dell’onda P (Fig. 1). IAB è una condizione frequente in età avanzata, raggiungendo il 40 % nei settuagenari12. IAB è fortemente associato ad aritmie sopraventricolari, particolarmente a FA in molti contesti clinici e questa associazione è stata denominata “Sindrome di Bayés”.

 

Fig. 1: ECG di un paziente con blocco interatriale di grado avanzato (onda P di durata 120msec con componente finale negativa in DII, DIII e aVF).

 

Inoltre, l'IAB aumenta il rischio di ictus13, e sembra essere associato a demenza. L'associazione di IAB con l'incidenza di FA è stata confermata in diversi contesti14-23, compresa la popolazione generale, centenari, pazienti con FA precedente, dopo ablazione dell'istmo cavotricuspide, pazienti con alto punteggio CHADS2, pazienti con cardiopatia strutturale, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia di Chagas. Nella maggior parte dei casi, il rischio era più alto nei pazienti con IAB avanzato. Nonostante che le ragioni di queste associazioni non siano chiare, probabilmente il fattore chiave nella catena di eventi che porta a fibrosi atriale è il rimodellamento atriale dovuto a ritardata e anomala attivazione atriale, specie in caso di IAB di grado avanzato. Questa attivazione ritardata produce una anormale contrazione contro una valvola mitrale chiusa, con aumento della pressione dell’atrio sinistro. Il risultato finale è un danno alla parete atriale, dilatazione progressiva e fibrosi. In effetti, I pazienti con IAB di grado avanzato presentano una abbondante fibrosi con ridotta mobilità atriale e strain ridotto come verificabile con l’eco speckle-tracking24, 25.

Questo ha la sua importanza nella gestione dei pazienti con FA, poiché è dimostrato che l’entità della fibrosi è più importante del fenotipo clinico della FA (parossistica vs. permanente). Come accennato in precedenza, i pazienti anziani con IAB hanno non solo un aumento del rischio di sviluppare fibrillazione atriale ma anche ictus tromboembolico. Questa associazione è stata anche dimostrata in diversi contesti, compresa la popolazione generale, centenari, pazienti ospedalizzati  e pazienti con alto punteggio CHA2DS2-VASc e sembra essere correlata in particolare all'ipercoagulazione e alla fibrosi indotta dalla stasi del sangue come conseguenza di una anormale attivazione dell’atrio sinistro. In effetti, probabilmente è il contesto fisiopatologico dell’atrio sinistro ciò che favorisce lo stato di iper-coagulazione, più della presenza di FA.

Nei pazienti senza aritmie documentate, generalmente non sono raccomandati i farmaci anticoagulanti per la prevenzione dell'ictus. Tuttavia l'anticoagulazione potrebbe avere un ruolo nei pazienti con IAB. I dati che supportano questo potenziale ruolo sono più forti nei pazienti con alto CHA2DS2-VASc26, e in quelli di coorte globale con IAB avanzato, al fine di prevenire il deterioramento cognitivo e l'ictus embolico. Questa opzione sembra particolarmente interessante negli anziani in cui è presente cardiopatia strutturale. Il registro Interatrial Block and Yearly Events (BAYES) è incentrato su questi pazienti27, e contribuirà a valutare l'influenza dello IAB come precursore di FA, ictus e deterioramento cognitivo. Se il ruolo di IAB sarà confermato, il prossimo passo sarebbe quello di eseguire un trial clinico di confronto tra anticoagulazione e placebo, con la prospettiva di cambiare il paradigma attuale che rende necessaria la documentazione di FA per prescrivere la terapia anticoagulante. Questo risponderebbe alla domanda se pazienti anziani ad alto rischio di FA, ma senza che questa sia documentata, traggano beneficio dal trattamento anticoagulante.

 

La nostra esperienza

Abbiamo verificato nei soggetti arruolati nello studio PREDICTOR28 seguiti per un periodo di 6,6 anni la prevalenza di IAB e l’incidenza di FA nella popolazione con il blocco interatriale. In 1626 soggetti IAB era presente in 415 (25,5%). Nella popolazione generale IAB era associato alla comparsa di FA con HR pari a 1,5, mentre nei soggetti normopeso, la presenza di IAB triplicava il rischio di FA (HR 3,05). Questa associazione era indipendente da una storia di cardiopatia ischemica, ipertrofia ventricolare sinistra, punteggio CHA2DS2-VASc, dimensioni atriali e NT-proBNP, stando ad indicare che IAB è un fattore predittivo di FA indipendente da alterazioni strutturali del cuore. Inoltre, il punteggio CHA2DS2-VASc era in grado di predire l’ictus cardioembolico indipendentemente dalla dimostrazione di FA incidente (dati in corso di pubblicazione).

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