Definizione

ALI (“acute lung injury”, ovvero danno polmonare acuto), è stato definito in svariati modi a seconda del grado di conoscenza dell'etiopatogenesi (Tab.1).

L'acronimo ARDS (originariamente "Adult Respiratory Distress Syndrome") è stato successivamente modificato in " Acute Respiratory Distress Syndrome" (Tab.1).

 

Congestive atelectasis (Jenkins M. Ann Surg 1950 Sep; 132: 327-47).

Adult hyaline membrane disease (Capers TH. Am J Med 1961 Nov; 31:701-10).

Shock Lung  Schmidt FH  (J Trauma 1965 Sep; 5: 587-600).

Adult Respiratory Distress Syndrome  (Ashbaugh DG.  Lancet 1967 Aug 12; 2 (7511): 319-23).

Post-Perfusion lung  (Tilney NL, Hester WJ.  Ann Surg 1967 Nov; 166:759-66).

Da Nang lung (McCaughey BG.  Mil Med 1988 Apr;153: 181-5).

Traumatic wet lung (McLaughlin JS.  Am Surg 1969 Mar; 35:166-76).

White lung syndrome (Brown HS. Ann Thorac Surg 1972 May; 13: 411-9).

Capillary leak syndrome (Robin ED.  Arch Intern Med 1972 Jul; 130: 66-71).

Acute alveolar failure (Hassmann GC. J Bone Joint Surg Am 1975 Mar; 57: 188-95).

Adult Respiratory Distress Syndrome (expanded definition)(Murray JF. Am Rev Respir Dis 1988 Sep; 138: 720-3).

Acute Respiratory Distress Syndrome (Bernard GR. Am J Respir Crit Care Med 1994 Mar;149(3 Pt 1):818-24).

 

Tab. 1 Le diverse definizioni di ALI / ARDS

 

La Classificazione di Murray¹ distingue ALI / ARDS a seconda del grado di ossigenazione espresso come rapporto tra PaO2 e FiO2, come segue:
a.    ALI = PaO2/FiO2 ≤ 300;
b.    ARDS = PaO2/FiO2 ≤ 200 (indipendentemente dal valore di PEEP)

La Classificazione di Berlino^2,3 del 2012 assume come criteri di inclusione nella diagnosi di ARDS:

a.    il timing di insorgenza dall’evento scatenante (entro 1 settimana),
b.    l’imaging RX/TC rappresentato da opacità polmonari bilaterali,
c.    l’origine non-cardiogena dell’edema,
d.    il rapporto PAO2/FIO2 in presenza di valori di PEEP o CPAP ≥ 5 cmH2O, suddiviso come segue:

 

• PAO2/FIO2 tra 300 e 200: ARDS       "modesta"
• PAO2/FIO2 tra 200 e 100:   "             "moderata"
• PAO2/FIO2 <  100:          "                  "severa"

 

Dati epidemiologici

L'ARDS è una patologia di estrema gravità, peraltro alquanto comune (incidenza di circa 80 casi per 100,000 abitanti l'anno) e letale, poiché responsabile di una mortalità ospedaliera stimata tra il 33% ed il 50%. In una recente Survey internazionale⁴ condotta su circa 29.000 paz. ammessi in ICU, circa 3.000 presentarono una diagnosi compatibile con ARDS. Di questi, 2.377 svilupparono ARDS nelle prime 48h e furono trattati con iMV previa intubazione.

Le forme lievi di ARDS costituivano il 30% dei casi, e presentarono una mortalità ospedaliera del 35%; ARDS moderata e severa erano presenti rispettivamente in ragione del 46.6% e 23.4%, presentando una mortalità del 40% e del 46%. Complessivamente i paz. con ARDS costituirono lo 0,42% di occupazione di un posto letto di Terapia Intensiva per più di 4 settimane, il 10% di tutti i ricoveri in ICU ed il 23,4% di tutti i paz. ventilati meccanicamente. Meno dei due terzi ricevettero un Vt pari ad 8 ml/Kg PBW (o meno); nell'82.6% dei casi venne impiegata una PEEP minore di 12 cmH2O. I paz. che presentarono segni clinici rilevanti di ARDS furono trattati con valori più elevati di PEEP, maggior impiego di bloccanti neuro-muscolari e maggior ricorso alla "posizione prona".

Il  "baby lung"

I paz. affetti da ARDS hanno le regioni polmonari declivi (cosiddette "dipendenti"), soggette come sono ad una maggiore pressione gravitazionale, poco o affatto areate. Il che è causa di una riduzione della superficie alveolare globale (300-500 g), rappresentata da aree indenni (cosiddette "non-dipendenti"), che rendono il polmone simile a quello di un bambino ("baby lung") di 5-6 anni⁵. L'entità del fenomeno dipende dalla gravità dell'ARDS (in termini di parenchima coinvolto dal processo patologico) e, conseguentemente, da quanto risulta ridotta la compliance del sistema respiratorio (polmone - gabbia toracica), correlata com'è in funzione diretta all'entità del "baby lung". La riduzione della compliance, quindi, non è la conseguenza di una rigidità ("stiff") dei polmoni - come avviene, ad esempio, nel polmone fibrotico - ma della riduzione dello stesso in termini di superficie alveolare indenne, con elasticità pressoché normale.

Il "baby lung" tuttavia si è rivelato un concetto squisitamente funzionale.

In posizione prona, infatti, con lo spostamento del "baby lung" dalle regioni ventrali a quelle dorsali, si è rilevato un incremento delle aree ventilabili, una più omogenea distribuzione delle forze di distensione sul polmone, con miglioramento dell'ossigenazione e, conseguentemente, della sopravvivenza. Ne deriva che, a determinare VILI, non sembra essere tanto l'impiego di un alto Vt in sé, quanto il suo rapporto con il "baby lung" (Vt/"baby lung"): nel senso che, minore è il "baby lung" (cioè le aree reclutabili), maggiore il rischio di impiegare una ventilazione potenzialmente dannosa. Il che ha fornito un rationale ad un approccio ventilatorio "protettivo" (“gentle lung treatment”)⁵ e le basi teoriche all'interpretazione di concetti quali il baro- e il volu-trauma.

L'applicazione di una PEEP espande il baby lung, permettendo una maggiore distensione di unità alveolari già aperte e reclutandone di nuove⁶.

 

Cos'è il V.I.L.I.?

La rilevanza clinica di ALI è strettamente correlata all'effetto jatrogeno della terapia ventilatoria di supporto, e prende il nome di "VENTILATOR INDUCED LUNG INJURY" (V.I.L.I.), ovvero di "VENTILATOR ASSOCIATE LUNG INJURY" (V.A.L.I.), cioè "danno polmonare indotto dal ventilatore".

E' noto peraltro⁷ che la mortalità per insufficienza respiratoria irreversibile (cioè non trattabile con VAM) costituisce solo il 16% dei casi di ARDS, la sepsi essendo la causa principale - ad insorgenza dall'addome allorché si manifesti prima dei segni clinici di ARDS - o da qualche focolaio polmonare se insorge dopo di essi.

Anche il V.I.L.I. non è un concetto nuovo; fin dal 1956⁸, a seguito dell'impiego (protratto) di alti volumi correnti (12 ml/Kg PBW) ed alte Pressioni di Plateau (*) (fino a 50 cmH2O) in paz. affetti da Poliomielite Spinale, si riscontrarono segni radiografici ascrivibili a danno alveolare diffuso, infiltrati alveolari, edema polmonare e membrane jaline, in un quadro definito come “respirator lung” (cioè "polmone da respiratore").

Il che veniva confermato anche in paz. con ARDS, nei quali una ventilazione ad alti Vt senza l'impiego di PEEP (ZEEP: PEEP=0), comportava  l'insorgenza di  "barotrauma",  per sovradistensione ("strain")(**) parenchimale, dovuta ad elevata pressione trans-polmonare ("stress")(***), e perdita di aria ("air leaks")⁹.

Ulteriori studi sperimentali^10,11 hanno descritto la presenza di un edema polmonare da alterata permeabilità conseguente alla somministrazione di alti volumi correnti, associati o meno all'impiego contemporaneo di alti livelli di PEEP.

Tuttavia è stato dimostrato che l'insorgenza di V.I.L.I. non dipende unicamente dall'impiego di alti volumi correnti; si è infatti ipotizzato che la tensione ("shear stress") (****) dovuta alla ripetuta apertura e chiusura di unità polmonari distali a bassi volumi polmonari possa indurre un danno ("atelectrauma") del parenchima polmonare.

Pertanto si ritiene attualmente che i fattori meccanici responsabili di V.I.L.I. siano correlati al reclutamento/dereclutamento durante VAM di alveoli precedentemente collassati (atelectrauma) e/o di sovradistensione (iper-inflazione) alveolare (volutrauma). Tale danno è molto accentuato in presenza di disomogeneità del parenchima, come nel caso dell'ARDS, ove sono presenti alterazione del sulfactante, edema ed atelettasie. L'impiego della PEEP può minimizzare o abolire totalmente la disomogeneità indotta dalla VAM, come dimostrato da studi sperimentali in vivo su polmone di ratto¹¹.

La sovradistensione può inoltre provocare necrosi della membrana plasmatica con conseguente liberazione di mediatori dell'infiammazione e di citochine  pro-infiammatorie che agiscono stimolando cellule ancora sane a produrre mediatori.

Questi ultimi si ritiene siano responsabili del danno parenchimale conseguente al "reclutamento" dei neutrofili, fino ad insorgenza di fibrosi.  A livello della barriera  epiteliale ed endoteliale il danno da ventilazione causa un aumento della permeabilità capillare, per coinvolgimento dei lipidi di membrana; il che, oltre ad essere responsabile dell'insorgenza di edema polmonare, causa la perdita della "compartimentazione" cellulare e la conseguente "traslocazione" nel circolo sistemico dei mediatori stessi, liposaccaridi e di batteri, causa questa di MOF ("bio-trauma")^12-16.

Strategie ventilatorie "protettive", tali da non essere causa di necrosi parenchimale, potrebbero comunque provocare il rilascio di mediatori della infiammazione, presumibilmente attraverso meccanismi di attivazione legati allo stiramento ("stretch") del parenchima ("mechanotransduction")¹⁷.

Pertanto la ventilazione, sia a bassi che ad alti volumi correnti, può avere effetti sistemici.

Strategie terapeutiche

Al fine di minimizzare il danno polmonare sono state impiegate diverse strategie terapeutiche: un basso volume corrente, per limitare la sovradistensione; elevati valori di PEEP per prevenire l'atelectrauma, e manovre di reclutamento alveolare (come tali intendendosi le procedure terapeutiche atte a distendere alveoli collassati così da minimizzare la disomogeneità delle diverse zone polmonari), che assicurino stabilmente una PAW attorno a valori di 35 cmH2O. Bisogna tuttavia sottolineare che tali interventi rappresentano forme di sostegno alla insufficienza d’organo (alterazione dello scambio dei gas) che servono a guadagnare tempo, necessario all’intervento terapeutico vero e proprio che è la cura medica o chirurgica della patologia sottostante che ha determinato l’insorgenza di ARDS.

Ventilazione a bassi volumi correnti

Il riscontro di una sensibile (22%) riduzione della mortalità in paz. con ARDS ventilati con bassi Vt ("ventilazione protettiva"), ne ha modificato le strategie ventilatorie^18-20.

L'impiego di bassi Vt (6 ml/Kg PBW) e di Pplat tra i 25 - 26 cm H2O, è risultato infatti associato ad una riduzione della mortalità ospedaliera del 9%, rispetto a quella riscontrata in paz. ventilati con metodica tradizionale (Vt pari a 12 ml/Kg PBW e 28 - 30 cmH2O di Pplat)²¹.

Tuttavia il pur basso Vt applicato si distribuisce unicamente alle zone areate; ne consegue che maggiore è la percentuale di polmone non areato, maggiore l'iperdistensione ("strain") delle zone ventilate con conseguente maggior liberazione di citochine²², come da studi condotti in soggettiventilati sottoposti a PET²³.

L'impiego di bassi Vt, inoltre, potrebbe non essere in grado di "ri-aprire" dette aree. Infatti ogni qual volta la ventilazione alveolare si riduce (per riduzione del Vt o della frequenza respiratoria), la pressione media delle vie aeree si riduce ed il polmone tende a collassare. Maggiore è la riduzione della ventilazione, maggiore risulta essere il collasso ed il peso del polmone ("atelettasia gravitazionale")²⁴.

Ne consegue peggioramento dell'ipossiemia, oltre che insorgenza di ipercapnia ed acidosi respiratoria (per ipoventilazione alveolare)²⁵. Si è cercato di ovviare a tale fenomeno tramite l'impiego di elevati valori di PEEP²⁶, che siano in grado di "mantenere aperto" il polmone ("open lung strategy"), pur riducendo la Driving Pressure (*****)²⁷. L'impiego di Vt ancora più bassi (4 ml/Kg BW), ("ventilazione ultra-protettiva") comporta, peraltro, ritenzione di CO2 (con acidosi) ed ipossiemia, per correggere le quali vengono impiegate tecniche di ECCO2R^24,28.

Ventilazione con alti valori di PEEP

L'impiego di elevati valori di PEEP è controverso²⁹; sebbene esso migliori l'ossigenazione e gli si riconosca la proprietà di ridurre lo stress da distensione alveolare³⁰, tanto da essere considerato un importante predittore di mortalità in casi di non reclutabilità sotto PEEP³¹,  gli viene imputato, peraltro, di provocare effetti collaterali, sia emodinamici, quali la riduzione del ritorno venoso (per incremento della pressione pleurica), che parenchimali, quali la sovradistensione alveolare ("barotrauma") e la rottura di unità alveolari. L'incremento della pressione nel circolo polmonare ad esso conseguente, con danno vascolare da distensione ("shear stress"), è un altro fattore di stimolo sulle cellule endoteliali, causa di edema polmonare^26,32.

La possibile spiegazione di tale discrepanza è verosimilmente dovuta all'eterogeneità dei paz. studiati: infatti se una sottopopolazione di paz. "non-responders", cioè a "bassa reclutabilità", non si giovava dell'impiego di alti valori di PEEP ed era esposti ad un rischio maggiore di sovra-distensione³³, paz. che invece presentavano ARDS severa con un maggiore grado di reclutabilità (PaO₂/FiO₂ < 150 mmHg), mostravano migliore risposta alla PEEP, in termini di ossigenazione e rischio di morte^32,34.Così pure in paz. affetti da ARDS di grado moderato (PAO2/FIO2 tra 200 e 100) -  trattati con valori elevati di PEEP - la mortalità risultava ridotta del 5%²⁷.

Una recente Cochrane review, effettuata su sette trials, concludeva peraltro non esserci relazione, ai fini dell'outcome, tra alti e bassi valori di PEEP³⁵.

Attualmente, nell'era della identificazione dei paz." PEEP responders" e/o ad alta reclutabilità, l'attenzione è volta, più che al miglioramento dell'ossigenazione, a mantenere il polmone aperto, dopo averlo disteso (“open the lung and keep it open!”) prevenendone il collasso³⁶.

D'altro canto un basso valore di PEEP potrebbe non essere sufficiente a stabilizzare gli alveoli, e a tenerli aperti, in tal modo esponendoli al rischio di danno polmonare conseguente ad atelettasia ("atelectrauma")²⁶.

 In considerazione dell'importanza che assume la pressione trans-polmonare nell'ALI/ARDS, valutata in funzione delle modificazioni della pressione esofagea – quest'ultima assunta peraltro come "surrogato" della pressione pleurica - essa potrebbe essere il metodo più idoneo a settare la PEEP³⁷.

Tuttavia la pressione esofagea risulta essere eccessivamente influenzata da molteplici fattori, quali gli artefatti conseguenti all'impegno cardiaco, la diversa distribuzione della pressione pleurica tra le zone "dipendenti" e le "non dipendenti" (influenzate come sono dalla forza di gravità che aumenta nelle regioni declivi, così che un singolo valore di pressione pleurica non descrive il valore della stessa per l'intero polmone); oltre che dalle variazioni  conseguenti alla postura (supina o eretta)³⁸. In tale ambito vengono proposti sistemi di misurazione dell'indice di stress a mezzo del rapporto esistente tra reclutamento alveolare e grado di iperinflazione³⁹.

Infine, in studi sperimentali condotti su animali, il riscontro di un danno polmonare ("lung inflammation") indotto dal volutrauma di entità maggiore di quello indotto dall'atelectrauma - quest'ultimo ottenuto impiegando volumi polmonari e "driving pressure" di minore entità - ha portato a considerare la "stress and strain" statica quale migliore indice di VILI⁴⁰.

Per quanto attiene alle manovre di reclutamento alveolare, esse dovrebbero essere utili a ridurre il danno polmonare,pur se sussistono controversie riguardo il valore di PEEP da applicare⁴¹, anche considerato che l'outcome di questi paz., non sembra dipendere dal valore di PEEP applicata⁴².

Le manovre di pronazione/supinazione, infine, che hanno un rationale di impiego nel concetto stesso di "baby lung", vengono effettuate per migliorare l'ossigenazione con diversi meccanismi, tra i quali, precipuamente, l'incremento del volume polmonare e la riduzione delle atelettasie.

Queste manovre, pur considerate di facile effettuazione e scevre da effetti collaterali, sono risultate efficaci, dopo una settimana di VAM, nel 70-80% di soggetti affetti da ARDS, purchè in fase precoce; vengono segnalate, inoltre: insorgenza di piaghe da decubito conseguenti al numero di pronazioni; un' efficacia variabile a seconda dell'etiologia dell'ARDS; la mancata standardizzazione del supporto ventilatorio impiegato durante pronazione, e in definitiva la sostanziale ininfluenza sui giorni di degenza e sulla mortalità⁴³.

 

Legenda:

VILI: Ventilator Induced Lung Injury; ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome;

ALI:Acute Lung Injury; PaO2: Pressione arteriosa di ossigeno; ICU: Intensive Care Unit;

FiO2: Frazione inspiratoria di ossigeno; Vt: volume corrente; Pplat: Pressioni di Plateau;

PEEP: Pressione Positiva di Fine Espirazione; ZEEP: PEEP = 0;

CPAP: Pressione Positiva Continua; CFR: Capacità Funzionale Residua;

VAM: ventilazione artificiale meccanica, iMV: invasive mechanical ventilation;

PAW: pressione alveolare; MOF: Multi Organ Failure; PBW: Predictive Body Weight;

PET: Tomografia ad emissione di Positroni; ECCO2R: depurazione extra-corporea di CO2